Исследователи из университетов Шеффилда и Оксфорда сделали значительный шаг вперед в изучении механизмов восстановления повреждений ДНК, которые могут вызывать старение, рак и нейродегенеративные заболевания, включая болезнь двигательных нейронов. Их открытие, опубликованное в журнале Nature Communications, проливает свет на работу белка TEX264, который, взаимодействуя с другими ферментами, устраняет токсичные белки, «прилипшие» к ДНК. Эти белки приводят к повреждению ДНК, что может вызывать серьезную клеточную дисфункцию.
Ключевую роль в этом процессе играет TEX264, который работает вместе с белками p97 и SPRTN для разрушения комплексов, содержащих топоизомеразу I (TOP1), и последующего устранения повреждений ДНК. Белок TEX264 распознает и устраняет поврежденные участки ДНК в области репликационных вилок — местах, где клетки копируют свою ДНК перед делением. Этот механизм позволяет клеткам сохранять генетическую стабильность, что критически важно для замедления процессов клеточного старения.
Это открытие имеет большое значение для разработки новых подходов к лечению рака, так как большинство современных протоколов химиотерапии направлено на создание разрывов в ДНК раковых клеток. Нацеливание на TEX264 может улучшить терапевтическую эффективность и минимизировать устойчивость к лечению. Кроме того, ученые предполагают, что этот механизм можно использовать для предотвращения нейродегенеративных заболеваний.
Исследование также подчеркивает значимость SUMO1-модификации TOP1, которая облегчает взаимодействие TEX264 с поврежденными участками ДНК. Этот процесс позволяет точечно устранять опасные участки, снижая стресс репликации.
Дальнейшие исследования сосредоточены на изучении возможностей применения открытия в клинической практике. Потенциально, TEX264 может стать ключевым элементом в новых терапевтических стратегиях для борьбы с раком и нейродегенеративными заболеваниями.
Подробнее: Fielden, J., Wiseman, K., Torrecilla, I. et al. TEX264 coordinates p97- and SPRTN-mediated resolution of topoisomerase 1-DNA adducts. Nat Commun 11, 1274 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15000-w